En el año 425 se produjo el saqueo en Carthago Nova a manos de los vándalos. Más adelante, la invasión visigoda de la Península Ibérica provocó consecuentemente también la toma de control visigoda del “conventus cartaginensis”, distrito dependiente de la ciudad, aunque la inestabilidad de la política del nuevo pueblo invasor permitió a los romanos recuperar en el 552 la zona costera desde Alicante hasta Cádiz llamando a la zona Spania, con capital enCartago Spartaria. En el 621, Suintila conquistó finalmente Cartagena.

  Tras la conquista, la ciudad entró en decadencia, frente a Orihuela. El territorio pasó a ser una provincia militar y defensiva frente a futuros ataques por el Mediterráneo con capital en Lorca. Tras la llegada de los musulmanes la zona pasa a ser denominarse como la Cora de Tudmir, un territorio con total autonomía. La inestabilidad política provocó la fundación en el 825 de Mursiya (Murcia) como estrategia de control desde el emirato de Córdoba. La ciudad de creció, y adquirió importancia.La inestabilidad política generó la organización del territorio, dando lugar a la creación de la Taifa de Lorca. Así, no fue hasta la segunda mitad del s.XI cuando Mursiya fue capital de su primer reino taifa independiente. Este primer estado independiente murciano concluyó en el 1078 cuando cae bajo el poder sevillano. De cualquier modo, la ciudad de Murcia continuó su desarrollo y vivió una época de esplendor hasta el s.XIII.

 La Reconquista se inició en 1243 con las capitulaciones de Alcaraz, sucedidas por diversas sublevaciones y nuevos pactos que culminaron con Alfonso X y la revuelta mudéjar de 1264, que fue sofocada por Jaime I de Aragón en 1266. Tras la revuelta quedó plenamente establecido el Reino de Murcia, dependiente de la Corona de Castilla. Se formaron concejos de realengo y señoríos laicos, esbozándose así los municipios actuales de la Región. La estabilidad se vio favorecida por el establecimientos de órdenes militares tales como la Orden del Temple o la de Santiago, que evitaron las rebeliones internas, a los piratas de la costa y los conflictos con Granada.